Durante la riunione degli ex alunni del Liceo Pas Bon, la rinomata scuola dei cattivi, Gru incontra Maxime Le Mal, un supercattivo che ce l'ha ancora con lui per uno scherzo subìto ai tempi dell'adolescenza. I poliziotti della Lega Anticattivi arrestano Maxime ma lui promette di sterminare Gru; per questo il capo della Lega consiglia all'ex Cattivissimo di trasferirsi con la famiglia in un luogo sicuro. Gru, la moglie Lucy, le figlie Margo, Edith e Agnes più l'ultimo arrivato, il neonato Gru Jr, si recano nell'amena cittadina di Mayflower, portando con sé i tre Minion Phil, Ron e Ralph. A Mayflower Gru e i suoi famigliari dovranno assumere nuovi nomi e nuove identità, il che creerà non pochi problemi. Dovranno anche relazionarsi con una coppia di vicini spocchiosi e la loro figlia adolescente Poppy, che vuole coinvolgere Gru in un furto importante. Nel frattempo i dirigenti della Lega trasformano cinque Minions in agenti speciali dotati di superpoteri e Maxime trasforma la sua ossessione per gli scarafaggi in un'arma contro Gru.

Chris Renaud torna alla regia del quarto episodio della saga del Cattivissimo, aggiungendo un nuovo rivale (ma a fine film compariranno anche i rivali dei film precedenti) e un nuovo membro della famiglia di Gru, l'unico figlio naturale e l'unico maschio: di qui, forse, l'ossessione che Gru ha nel farsi amare dal neonato. Infatti questo quarto episodio ha come tema centrale il rapporto d'amore fra padri e figli, con Gru disposto a fare di tutto per proteggere la sua prole.

Ma i grandi protagonisti rimangono i Minions, responsabili della maggior parte delle risate del pubblico (benché anche a Lucy sono riservate un paio di sequenze esilaranti). L’invenzione dei Mega Minions è geniale, le loro scene sono da applausi a scena aperta, ed è veramente incredibile come la Illumination sia riuscita a creare dal nulla questi personaggi capaci di entrare stabilmente nell’immaginario collettivo.

Il commento musicale intervalla musiche originale composte da Pharrell Williams a brani celebri soprattutto anni Ottanta e che culminano con una cover di "Everybody Wants To Rule the World" (dato che “tutti vogliono dominare il mondo” è l'ambizione dei cattivissimi di ogni epoca).

“Cattivissimo Me 4” prosegue a rotta di collo intento a riprendere tutti i fan della serie, dedicando almeno un momento o una scena a ognuno dei personaggi che il pubblico ha imparato ad amare. Se non ha la forza innovativa del primo film, mantiene comunque un buonumore contagioso e inoffensivo che piacerà ai suoi spettatori affezionati. Il doppiaggio italiano di Gru ha come sempre la voce caratteristica di Max Giusti (nella lingua originale è quella di Steve Carrell), mentre sarà difficile riconoscere Stefano Accorsi come doppiatore di Maxime, che si dota anche di una erre moscia molto curiosa e divertente.